Una proteína inmune podría prevenir COVID-19 grave, si se administra en el momento adecuado

Una proteína inmune podría prevenir COVID-19 grave, si se administra en el momento adecuado

Por Rodrigo Ricardo
Cuando el sistema inmunitario combate los virus, el tiempo es clave. Y esta m√°xima puede ser muy importante para su defensa contra la forma mortal del COVID-19.Varios estudios nuevos sobre la respuesta inmune al SARS-CoV-2, el virus que causa la enfermedad, sugieren que el tiempo podr√≠a ser cr√≠tico para una clase de prote√≠nas conocidas como interferones, que se est√°n investigando como posibles tratamientos. Estas prote√≠nas inmunes suprimen la replicaci√≥n viral temprana en la enfermedad. Sin embargo, si se activan m√°s tarde, algunos cient√≠ficos piensan que pueden exacerbar la inflamaci√≥n da√Īina que obliga a algunos pacientes con COVID-19 a recibir soporte vital. Los interferones son "una espada de doble filo", dice el inmun√≥logo Eui-Cheol Shin del Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnolog√≠a de Corea.Los investigadores han estado mirando los dos bordes de esa espada. Hace aproximadamente una d√©cada, cuando Shin estudiaba la enfermedad viral de la hepatitis C, los interferones se usaban como tratamiento est√°ndar. Pero los ex√°menes de algunas condiciones sugirieron que no deber√≠an ser empleados. Por ejemplo, investigadores en Par√≠s descubrieron que demasiadas prote√≠nas pueden conducir a enfermedades conocidas como interferonopat√≠as infantiles. En cierto sentido, cada una de estas dos percepciones de interferones es correcta. Y comprender cu√°ndo y en qu√© medida est√° garantizado su uso podr√≠a ser un factor cr√≠tico en el tratamiento de COVID-19.Los investigadores en Par√≠s analizaron la sangre de 50 personas con diferentes grados de gravedad COVID-19 y 18 controles sanos. Determinaron que los pacientes gravemente enfermos ten√≠an recuentos generales m√°s bajos de linfocitos (un tipo de gl√≥bulo blanco). Utilizando t√©cnicas para analizar la actividad gen√©tica de base amplia y medir prote√≠nas espec√≠ficas, se destacaron dos tendencias: en comparaci√≥n con los pacientes con formas m√°s leves de la enfermedad, las personas con COVID-19 grave tuvieron una respuesta inflamatoria exagerada, junto con una marcada disminuci√≥n de los interferones. Y entre los pacientes graves con COVID-19, la deficiencia de interfer√≥n fue peor en los que murieron en comparaci√≥n con los que se estabilizaron , inform√≥ el equipo el 13 de julio en Science ."Nos sorprendi√≥", dice Benjamin Terrier, investigador cl√≠nico en el Hospital Cochin en Par√≠s, quien fue coautor principal del estudio. "No era nuestra hip√≥tesis". Un an√°lisis publicado en la edici√≥n del 28 de mayo de Cell por investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai arroj√≥ una doble firma similar: niveles bajos de interfer√≥n y prote√≠nas inflamatorias elevadas .Mientras tanto, en otro estudio nuevo, Shin y sus colegas utilizaron la secuenciaci√≥n de ARN de c√©lulas individuales para analizar la actividad gen√©tica en las c√©lulas inmunes. Analizaron muestras de sangre de ocho pacientes con COVID-19 leve o grave, cuatro donantes sanos y cinco personas con influenza grave, m√°s de 59,000 c√©lulas en total. Los investigadores emplearon algoritmos inform√°ticos para comparar el ARN de las c√©lulas individuales, y esperaban que los patrones se agruparan por tipo de c√©lula. Es decir, anticiparon que las c√©lulas T, linfocitos que coordinan una respuesta inmune o matan a los pat√≥genos invasores, se parecer√≠an mucho, ya sea que fueran tomadas de pacientes con COVID-19 o influenza. Pero ese no fue el caso. En cambio los perfiles celulares agrupados por enfermedad. Por ejemplo, las c√©lulas T de pacientes con COVID-19 no se parec√≠an a las de personas con influenza. M√°s bien se parec√≠an m√°s a las c√©lulas B COVID-19,Esta curiosa observaci√≥n llev√≥ a su equipo a buscar mol√©culas que pudieran servir como mediadores comunes que influyen en varias c√©lulas inmunes. Al comparar los perfiles de actividad gen√©tica, los investigadores notaron por primera vez una dicotom√≠a gripe-COVID: las c√©lulas de influenza mostraron una mayor actividad en genes regulados por interferones, mientras que los genes inflamatorios impulsados ‚Äč‚Äčpor el llamado factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 beta (IL-1ő≤) predomin√≥ en COVID-19. Luego compararon muestras severas versus leves de COVID-19 y se centraron en un grupo espec√≠fico de c√©lulas inmunes llamadas monocitos. En pacientes graves con COVID-19, estas c√©lulas defensoras tuvieron una mayor actividad en los genes estimulados con interfer√≥n adem√°s de los genes inflamatorios TNF / IL-1ő≤. Pero los monocitos COVID-19 leves solo ten√≠an la firma TNF / IL-1ő≤ , Shin y sus colegas informaron el 10 de julio enCiencia Inmunolog√≠a .A primera vista, los documentos recientes de Francia y Corea del Sur parec√≠an llegar a conclusiones contradictorias, con pacientes gravemente enfermos con COVID-19 que mostraban respuestas de interfer√≥n m√°s d√©biles en el an√°lisis de Terrier y sus colegas y m√°s actividad de interfer√≥n en el estudio de Shin y sus colegas. La diferencia podr√≠a deberse a la t√©cnica y al momento. Los investigadores franceses analizaron el ARN en muestras que conten√≠an mezclas de c√©lulas inmunes, mientras que el equipo surcoreano secuenciaron el ARN en c√©lulas individuales y observaron diferencias de interfer√≥n en monocitos. Pero debido a que los monocitos representan solo una d√©cima parte del total total de menos de una d√©cima parte de los gl√≥bulos blancos, Shin sugiere que una se√Īal aumentada en esta poblaci√≥n podr√≠a verse oscurecida por otras c√©lulas en las muestras a granel del equipo franc√©s.Sin embargo, hay otra cara de la moneda. M√ļltiples c√©lulas inmunes producen interferones y son presumiblemente influenciadas por las prote√≠nas. Sin embargo, el perfil unicelular del equipo coreano solo observ√≥ el efecto de los interferones en los monocitos. ‚Äú¬ŅCu√°l es el impacto de un cambio en una poblaci√≥n de c√©lulas peque√Īas en todo el sistema? Es realmente complicado de interpretar ‚ÄĚ, dice Terrier."La respuesta al interfer√≥n es un poco complicada", dice Rudragouda Channappanavar, un inmun√≥logo viral en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee, que no particip√≥ en los nuevos estudios. La respuesta protege al cuerpo de las infecciones al frustrar la replicaci√≥n viral. "El cuerpo lo necesita, sin duda", dice. ‚ÄúPero los virus son inteligentes. Tienen varias prote√≠nas que pueden antagonizar y suprimir las respuestas tempranas de interfer√≥n ". Uno de los propios defensores del SARS-CoV-2, una prote√≠na viral llamada Nsp1, puede detener la producci√≥n de mol√©culas inmunes de la c√©lula hu√©sped , incluidos los interferones, informaron investigadores en Munich el 17 de julio en Science .En estudios anteriores con Stanley Perlman de la Universidad de Iowa, Channappanavar analiz√≥ modelos de rat√≥n para los coronavirus que causan el s√≠ndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el s√≠ndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS) . Esos estudios mostraron que "si la respuesta al interfer√≥n comienza antes de los picos de replicaci√≥n viral, tendremos inmunidad protectora", dice. Sin embargo, si los virus frustran esta defensa antiviral, la respuesta retardada del interfer√≥n se vuelve pat√≥gena, convocando demasiados monocitos, que secretan mol√©culas inflamatorias y causan da√Īo tisular. "Es el momento relativo del interfer√≥n con la replicaci√≥n del virus esa es la clave", dice Channappanavar.Terap√©uticamente, los hallazgos sugieren que los interferones son importantes en la fase inicial de la infecci√≥n. ‚ÄúSi administra interfer√≥n temprano, realmente puede aumentar la respuesta antiviral. Aqu√≠ es donde m√°s se gana ", dice Miriam Merad, quien dirige el Instituto de Inmunolog√≠a de Precisi√≥n en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y no particip√≥ en la nueva investigaci√≥n. Si una persona con COVID-19 ya ha progresado a tener inflamaci√≥n, "y entras y le das interfer√≥n, vas a empeorar las cosas", dice ella. En un estudio de preimpresi√≥n abierto en China, las gotas nasales de interfer√≥n previnieron la enfermedad en el personal m√©dico en riesgo que hab√≠a tratado a personas infectadas . Los primeros datos no publicados de pacientes con COVID-19 hospitalizados en el Reino Unido sugieren que los interferones inhalados directamente en los pulmonesacorta la estancia hospitalaria y aumenta las probabilidades de recuperaci√≥n . Y un ensayo aleatorizado en Ir√°n est√° probando si las prote√≠nas pueden mejorar un r√©gimen terap√©utico base en pacientes con COVID-19 moderado a severo.
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