La proteína tumoral 53, más comúnmente conocida como p53 , es un producto proteico de un tramo de ácido desoxirribonucleico (ADN) en el cromosoma 17 en humanos y en otras partes de otros organismos eucarióticos.
es un factor de transcripción , lo que significa que se une a un segmento de ADN que está en proceso de transcripción en ácido ribonucleico mensajero (mrna).
En particular, la proteína p53 es uno de los genes supresores de tumores más importantes . Si esa etiqueta suena impresionante y esperanzadora, bueno, son ambas cosas. de hecho, en aproximadamente la mitad de los casos de cáncer humano, p53 está mal regulado o está en una forma mutada.
una celda sin suficiente, o la clase correcta de p53 es similar a un equipo de baloncesto o fútbol que compite sin su mejor jugador defensivo; solo después de que el elemento no anunciado pero crítico está fuera de la mezcla, se hace completamente evidente el daño que previamente se había prevenido o mitigado por ese elemento.
fondo: el ciclo celular
Después de que una célula eucariota se divide en dos células hijas idénticas, cada una genéticamente idéntica a la madre, comienza su ciclo celular en interfase . La interfase a su vez en realidad incluye tres etapas: g1 (primera fase de separación), s (fase de síntesis) y g2 (segunda fase de separación).
en g1, la célula replica todos sus componentes, excepto su material genético (los cromosomas que contienen una copia completa del ADN del organismo). En la fase s, la célula replica sus cromosomas. en g2, la celda en efecto verifica su propio trabajo en busca de errores de replicación. Luego, la célula entra en mitosis ( fase m ).
La mitosis es mucho más corta que la interfase, e incluye las etapas profase , prometafase , metafase , anafase y telofase . (Algunas fuentes educativas, especialmente las antiguas, omiten prometaphase).
Durante la mitosis, los cromosomas se condensan y se alinean a lo largo del eje central de la célula, y el núcleo se divide en dos núcleos hijos.
luego, la célula en su conjunto se divide ( citocinesis ) en dos nuevas células hijas para completar el ciclo.
la mutación del gen p53
el gen p53 codifica para un producto que viene en "tipo salvaje" (que, a pesar del nombre, simplemente significa "normal") y formas mutantes.
La proteína de tipo salvaje es el producto que es activo en la supresión de tumores. el tipo mutante, sin embargo, no solo es dominante sobre el tipo salvaje, lo que significa que niega la función normal de p53, sino que incluso puede ser promotor de tumores u oncogénico por sí solo.
por lo tanto, heredar una copia mutante del gen mutante p53 y uno del gen supresor de tumores p53 es más adverso que no tener p53 en su genoma.
Se pone peor. los tumores con copias de p53 mutantes muestran resistencia al tratamiento de quimioterapia convencional, por lo que no solo heredar el gen p53 predispone a las personas al cáncer, sino que hace que esos tumores y células cancerosas sean inusualmente difíciles de tratar.
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¿Qué hace p53?
¿Cómo funciona p53 su magia de supresión de tumores? antes de sumergirse en eso, es útil saber qué hace este factor de transcripción más generalmente dentro de las células, además de su papel clave para ayudar a prevenir una cantidad incalculable de enfermedades malignas en las poblaciones humanas.
En condiciones celulares normales, dentro del núcleo celular, la proteína p53 se une al ADN, lo que desencadena a otro gen para producir una proteína llamada p21cip . esta proteína que interactúa con otra proteína, cdk2 , que normalmente estimula la división celular. cuando p21cip y cdk2 forman un complejo, la célula se congela en cualquier fase o estado de división en que se encuentre.
Esto, como se verá en detalle en breve, es especialmente pertinente en la transición de la fase g1 a la fase s del ciclo celular.
p53 mutante, en contraste, no puede unirse efectivamente al ADN, y como resultado, p21cip no puede servir en su capacidad habitual para indicar que la división celular cese. como consecuencia, las células se dividen sin restricción, y se forman tumores.
La forma defectuosa de p53 está implicada en una variedad de tumores malignos, que incluyen cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de piel y otros carcinomas y tumores muy comunes.
La función de p53 en el ciclo celular.
El papel de p53 en el cáncer es su función más relevante clínicamente por razones obvias. sin embargo, la proteína también actúa para garantizar un buen funcionamiento en la gran cantidad de divisiones celulares que ocurren en el cuerpo humano todos los días y que se están desarrollando en usted en este momento.
Si bien los límites entre las etapas del ciclo celular pueden parecer arbitrarios y tal vez sugerir fluidez, las células demuestran distintos puntos de control en el ciclo, puntos en los que se pueden abordar los problemas con la célula para que los errores no se pasen a las células hijas en la línea inferior.
es decir, una célula "preferiría" detener su propio crecimiento y división antes que proceder a pesar del daño patológico en su contenido.
por ejemplo, la transición g1 / s, justo antes de que se produzca la replicación del ADN, se considera un "punto de no retorno" para que las células se dividan. p53 tiene la capacidad de detener la división celular en esta etapa si es necesario. cuando p53 se activa en este paso, conduce a la transcripción de p21cip, como se describe anteriormente.
Cuando p21cip interactúa con cdk2, el complejo resultante puede evitar que las células pasen el punto de no retorno.
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El papel de p53 en la protección del ADN.
La razón por la que p53 podría "querer" detener la división celular tiene que ver con problemas en el ADN de la célula. Las células, dejadas en sí mismas, no comenzarán a dividirse sin control a menos que haya algo que no esté bien en el núcleo, donde se encuentra el material genético.
La prevención de las mutaciones genéticas es una parte clave del control del ciclo celular. Las mutaciones que se transmiten a las generaciones futuras de células pueden provocar un crecimiento celular anormal, como el cáncer.
El daño del ADN es otro desencadenante confiable de la activación de p53. por ejemplo, si se detecta daño de ADN en el punto de transición g1 / s, p53 detendrá la división celular a través de los mecanismos de proteínas múltiples descritos anteriormente. pero aparte de participar en los puntos de control habituales del ciclo celular, p53 se puede convocar a la acción a pedido, cuando la célula detecta que está en presencia de amenazas a la integridad del ADN.
p53, por ejemplo, se activa cuando detecta mutágenos conocidos (insultos físicos o químicos que pueden causar mutaciones de ADN). Uno de ellos es la luz ultravioleta (ultravioleta) del sol y las fuentes artificiales de luz solar, como las camas solares.
ciertos tipos de radiación uv se han implicado sólidamente en los cánceres de la piel y, por lo tanto, cuando p53 percibe que la célula está experimentando condiciones que podrían llevar a una división celular no controlada, se mueve para apagar el programa de división celular.
El papel de p53 en la senescencia.
La mayoría de las células no se dividen indefinidamente a lo largo de la vida de un organismo. así como una persona tiende a acumular signos visibles de "desgaste" con el envejecimiento, desde arrugas y "manchas del hígado" hasta cicatrices por cirugías y lesiones durante un período de décadas, también las células pueden acumular daños. En el caso de las células, esto toma la forma de mutaciones de ADN acumuladas.
Los médicos saben desde hace mucho tiempo que la incidencia del cáncer tiende a aumentar con la edad; dado lo que los científicos saben sobre la naturaleza del ADN antiguo y la división celular, esto tiene mucho sentido.
esta condición de haber acumulado daño celular relacionado con la edad se llama senescencia y se acumula en todas las células más viejas con el tiempo. La senescencia no solo no es problemática en sí misma, sino que normalmente provoca una "jubilación" planificada por parte de las células afectadas de la división celular posterior.
La senescencia protege a los organismos.
el hiato de la división celular protege al organismo porque la célula no "quiere" correr el riesgo de comenzar a dividirse y luego no poder detenerse debido al daño causado por las mutaciones del ADN.
En cierto modo, esto es como una persona que sabe que está enferma con una enfermedad contagiosa que evita las aglomeraciones para no transmitir las bacterias o virus relevantes a otros.
La senescencia se rige por los telómeros , que son segmentos de ADN que se acortan con cada división celular sucesiva. una vez que estos se reducen a una cierta longitud, la célula interpreta esto como una señal para proceder a la senescencia. La vía p53 es el mediador intracelular que reacciona a los telómeros cortos. La senescencia protege así contra la formación de tumores.
El papel de p53 en la muerte celular sistemática.
"muerte celular sistemática" y "suicidio celular" ciertamente no suenan como términos que implican circunstancias beneficiosas para las células y organismos afectados.
sin embargo, la muerte celular programada, un proceso llamado apoptosis , es en realidad necesaria para la salud del organismo porque dispone de células que son especialmente propensas a formar tumores en función de las características reveladoras de estas células.
La apoptosis (del griego para "alejarse") ocurre en todas las células eucariotas bajo la guía de ciertos genes. provoca la muerte de las células que los organismos perciben como dañadas y, por lo tanto, un peligro potencial. p53 ayuda a regular estos genes al aumentar su producción en las células diana para prepararlos para la apoptosis.
La apoptosis es una parte normal del crecimiento y desarrollo, incluso cuando el cáncer y la disfunción no están en juego. Si bien la mayoría de las células pueden "preferir" la senescencia a la apoptosis, ambos procesos son vitales para preservar el bienestar de las células.
El amplio e importante papel de p53 en la enfermedad maligna.
Sobre la base de la información y el énfasis anteriores, está arriba, está claro que el trabajo principal de p53 es prevenir el cáncer y el crecimiento de tumores. a veces, los factores que no son directamente cancerígenos en el sentido de dañar directamente el ADN pueden aumentar el riesgo de enfermedad maligna indirectamente.
Por ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH) puede aumentar el riesgo de cáncer cervical en las mujeres al interferir con la actividad de p53. este y otros hallazgos similares sobre las mutaciones de p53 subrayan el hecho de que las mutaciones de ADN que pueden conducir al cáncer son extremadamente comunes y, de no ser por el trabajo de p53 y otros supresores de tumores, el cáncer sería extraordinariamente común.
En resumen, un número muy alto de células en división están plagadas de errores peligrosos de ADN, pero la gran mayoría de ellas se vuelven ineficaces por apoptosis, senescencia y otras medidas de protección contra la división celular no controlada.
la ruta p53 y la ruta rb
La p53 es quizás la vía celular más importante y bien estudiada para combatir el flagelo letal del cáncer y otras enfermedades supeditadas a la falla de ADN u otros componentes celulares dañados. Pero no es el único. otra vía similar es la vía rb ( retinoblastoma ).
tanto p53 como rb son activados por señales oncogénicas , o señales interpretadas por la célula como predisponentes de la célula al cáncer. Estas señales, dependiendo de su naturaleza precisa, pueden inspirar la regulación ascendente de p53, rb o ambos. El resultado en ambos casos, aunque a través de diferentes señales de flujo descendente, es la detención del ciclo celular y un intento de reparar cualquier ADN dañado.
Cuando esto no es posible, la célula se desvía hacia la senescencia o la apoptosis. Las células que evaden este sistema a menudo continúan formando tumores.
se puede pensar que el trabajo de p53 y otros genes supresores de tumores es detener a un sospechoso humano. después de un "juicio", la célula afectada es "sentenciada" a apoptosis o senescencia si no puede ser "rehabilitada" mientras está bajo custodia.
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